Широкую известность ему принесла работа с Мадонной: их сотрудничество формально началось в 1997-м с альбома Ray Of Light, за который Орбит получил три Грэмми. Ранее он занимался ремиксами на ее синглы Justify My Love и Erotica, а впоследствии работал над альбомами Music и MDNA. Отдельную Грэмми — за лучшую песню для визуальных медиа, — он также получил в 2001 году за Beautiful Stranger Мадонны. Среди других его самых известных работ — хиты All Saints Black Coffee и Pure Shores, альбом Blur 13, а также коллаборации с Бритни Спирс, Queen, P!nk, Melanie C, U2, Kraftwerk. За четыре десятилетия карьеры продалось больше 200 миллионов записей с его участием.

За прошедшие несколько дней соболезнования выразили Ферри Корстен, который отметил уникальный, неконформный взгляд Уильяма на музыку и умение опережать время, Дэйв Пирс, Николь Эпплтон из All Saints, а Мадонна назвала Орбита «своим лучом света» (ray of light) и «неземным гением».